Cos’è l’Epidermolisi Bollosa

L’EBS rappresenta circa il 40% di tutti i casi di EB ed è causata principalmente da tre geni (KRT5, KRT14 e PLEC1). Il difetto genetico comporta la mancanza di adesione della pelle direttamente sopra la membrana basale (strato basale). Clinicamente, le sottoforme di EBS si differenziano tra loro per le sedi coinvolte e l’aspetto clinico in base al gene mutato.

La formazione di bolle avviene nello strato esterno della pelle chiamato epidermide, sia nello strato più superficiale che in quello profondo, chiamato basale.

Si riscontrano frequentemente lesioni bollose a livello di mani e piedi o nelle aree sottoposte a maggior sfregamento, quali la regione genitale oppure le pieghe cutanee.

Accanto alle forme localizzate e quindi più lievi, esistono forme intermedie ed alcune più severe, con lesioni diffuse.

I pazienti affetti da forme più severe possono avere un ritardo nell’accrescimento ponderale legato a lesioni al cavo orale, che limitano la corretta alimentazione e possono portare ad anemia, e ritardo nell’inizio della deambulazione a causa delle lesioni a mani e piedi.

Una forma particolarmente severa di EBS associa alle lesioni cutanee l’atresia pilorica, ovvero un’ostruzione della porzione dello stomaco connessa con l’intestino, che permette il passaggio del cibo: questa anomalia presente alla nascita deve essere corretta chirurgicamente per permettere l’alimentazione del bambino.

La trasmissione dell’EBS è in genere autosomica dominante, ovvero un gene difettoso (ereditato da un solo genitore oppure mutato durante lo sviluppo in gravidanza del paziente) è sufficiente per causare la malattia. In rari casi la trasmissione è autosomica recessiva, ovvero il gene difettoso viene ereditato da entrambi i genitori, che non manifestano alcun sintomo della malattia e si definiscono “portatori”.

La JEB colpisce meno del 10% dei pazienti affetti da EB ed è causata da mutazioni nei geni responsabili dell’adesione tra la giunzione dell’epidermide (strato più esterno della cute) e il derma (lo strato interno) (laminina 332, collagene XVII o COL17A1, integrinaα6-β4 e α3). La formazione di bolle si verifica in uno strato della pelle chiamato lamina lucida all’interno della membrana basale della cute, situato in corrispondenza della giunzione dermo-epidermica.

La JEB si manifesta con diversi gradi di severità, classificati come variante severa o intermedia.

La variante severa (in passato denominata Herlitz) si manifesta con estrema gravità sin dalla nascita, con pianto stridulo, erosioni cutanee diffuse, coinvolgimento polmonare e della mucosa del cavo orale. Questi pazienti di solito vanno incontro a decesso entro i primi 2 anni di vita a causa di infezioni gravi o occlusione delle vie respiratorie. In casi molto rari, alcuni bambini raggiungono i 10-15 anni di età.

La variante intermedia (in passato chiamata non-Herlitz) presenta lesioni bollose che tipicamente esordiscono al volto e in regione perianale con tessuto di granulazione esuberante; le erosioni riparano molto lentamente con esiti atrofici (anche al cuoio capelluto). La mucosa orale e lo smalto dentale sono coinvolti, con spiccata tendenza alla formazione di carie. I pazienti mostrano un elevato rischio di sviluppo di carcinomi squamocellulari già dalla fine dell’adolescenza, in particolar modo nelle aree di continua riparazione delle lesioni bollose.

Una forma particolare di EB Giunzionale è quella associata ad atresia pilorica, che può evidenziarsi già durante la gravidanza. Questa forma entra in diagnosi differenziale con la EBS associata ad atresia pilorica.

La trasmissione della JEB è di tipo autosomico recessivo, ciò significa che la malattia si sviluppa solo quando il gene difettoso viene ereditato da entrambi i genitori portatori, che non presentano alcun sintomo.

La DEB è la forma più frequente, interessando più della metà dei pazienti affetti da EB. La sede di formazione delle lesioni bollose in questo gruppo è situata nella parte più superficiale del derma.

Il gene che causa la DEB è COL7A1, il quale codifica per il collagene di tipo VII, una proteina che è la principale costituente delle fibrille di ancoraggio.

Esistono due sottotipi principali (entrambi coinvolgenti il gene COL7A1): uno con ereditarietà autosomica dominante, l’altro recessiva. Le manifestazioni cliniche sono più lievi nella forma dominante, mentre nella forma recessiva sono molto più severe.

Le lesioni bollose visibili sin dalla nascita possono essere localizzate o generalizzate; interessano le sedi di sfregamento o traumatismo, anche minimo, e coinvolgono anche le unghie e le dita, con esiti cicatriziali.

La forma recessiva severa è caratterizzata da lesioni erosivo-bollose diffuse che, già durante la prima infanzia, causano esiti cicatriziali retraenti con fusione di mani e piedi (pseudosindattilia) e, con il tempo, retrazioni di grado severo delle grandi articolazioni degli arti che comportano, durante l’adolescenza, la progressiva incapacità di una deambulazione autonoma.

Le mucose sono colpite in modo importante, con lesioni a livello orale (con un rischio elevato di carie severe), faringeo ed esofageo, con possibilità di restringimento cicatriziale e conseguente difficoltà di alimentazione, che, insieme alla perdita cronica di sangue causata dalle erosioni ed ulcerazioni, comportano un quadro di anemia severa (Hb 4-8 g/dL). Il restringimento dell’esofago può essere corretto con dilatazioni tramite palloncino gastrico, per permettere nuovamente il passaggio del cibo. In caso di alimentazione insufficiente o difficoltosa, è possibile posizionare un sondino nasogastrico oppure una gastrostomia (PEG) per garantire un’adeguata nutrizione.

È possibile il coinvolgimento della mucosa congiuntivale dell’occhio, che può comportare cicatrici a livello corneale e della congiuntiva, con rara evoluzione verso la cecità.

La mucosa e la cute perianale sono fragili e, in caso di presenza di lesioni e fissurazioni, possono causare dolore associato all’evacuazione, con conseguente stipsi. Per contrastare questo disagio vengono somministrati quotidianamente lassativi e prodotti per mantenere morbide le feci.

Le lesioni, a causa del continuo e incessante stimolo alla riparazione, possono trasformarsi e causare tumori cutanei, principalmente di tipo squamocellulare, già dalla seconda decade di vita, con decesso in seguito a metastasi entro 5 anni dalla diagnosi e dalla prima procedura chirurgica; il carcinoma squamocellulare rappresenta la principale causa di morte nei pazienti affetti da DEB autosomica recessiva severa, che hanno un’aspettativa di vita ridotta alla terza-quarta decade.

Le periodiche visite dermatologiche con l’esame di tutta la cute sono necessarie per verificare la presenza di lesioni in evoluzione tumorale.

La Sindrome di Kindler è una rara tipologia di EB caratterizzata da fragilità cutanea con formazione di lesioni bollose (in particolare sul dorso delle mani e dei piedi) alla nascita o nella prima infanzia, cute assottigliata e spiccata fotosensibilità.

La sensibilità ai raggi ultravioletti (UV) del sole è più spiccata durante l’infanzia e l’adolescenza, con progressiva diminuzione nell’età adulta; l’atrofia della cute con aspetto “a carta di sigaretta” esordisce al dorso di mani e piedi, per poi diventare generalizzata durante l’adolescenza fino ad aspetti di pseudosindattilia progressiva, con la formazione di una membrana di fusione tra la base delle dita.

La sindrome di Kindler può interessare anche la membrana mucosa della bocca, degli occhi, dell’esofago, dell’intestino e del sistema urinario causando estrema fragilità dei tessuti che possono danneggiarsi facilmente. Il restringimento dell’esofago (stenosi) è presente in più del 60% dei pazienti, con progressivo peggioramento nel corso degli anni.

Gli individui affetti sviluppano comunemente una grave patologia gengivale che può portare a una prematura perdita dei denti. Le mucose dell’occhio (congiuntive) possono infiammarsi e i danni al rivestimento esterno dell’occhio (cornea) possono compromettere la vista.

I pazienti sono maggiormente suscettibili allo sviluppo di carcinomi squamocellulari, soprattutto in aree fotoesposte e, in percentuale maggiore, in coloro che svolgono mansioni lavorative all’aria aperta. Neoplasie cutanee in aree non fotoesposte sono più rare.

La Sindrome di Kindler è causata da mutazioni, trasmesse in modalità autosomica recessiva, del gene FERMT1 (o KIND1) che produce una proteina espressa nella cute, nei denti e nell’intestino, responsabile della corretta disposizione delle cellule dell’epidermide e dell’adesione al derma. Questo gene ha anche la funzione di rispondere agli stress cellulari (es. traumatismi o esposizione ai raggi UV) riparando i danni e limitando l’infiammazione. Ripetuti cicli di stress cellulari, infiammazione dermica e processi fibrotici sono alla base della fibrosi muco-cutanea che si osserva nella sindrome di Kindler.