Cos’è l’Epidermolisi Bollosa

“è la sfida professionale più difficile che abbia mai affrontato in tutti i miei anni di esperienza medica”

Dott.ssa Rosemarie Watson MD, Direttore Nazionale Centro Epidermolisi Bollosa,
Ospedale St. James e Ospedale della Madonna dei Bambini, Crumlin, Irlanda

Linee Guida Debra Italia Onlus

L’EB in una pagina

 

Questa pagina di infografica sull’EB (scarica il PDF) può essere stampata fronte-retro e ripiegata in quattro. E’ liberamente disponibile alle famiglie per esigenze di divulgazione e spiegazione in poche immagini e testo dei principali aspetti relativi all’EB, dalla sua definizione a come trattarla. Può essere distribuita a scuola, in oratori, ospedali e tutti i luoghi frequentati dai bambini farfalla in cui sia necessario spiegare la malattia.

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L’Epidermolisi Bollosa (EB)

è una malattia genetica rara e cronica per la quale non esiste ad oggi alcuna cura

La malattia si manifesta tramite tre forme principali:

  • EB semplice (o epidermolitica)
  • EB giunzionale
  • EB distrofica (o dermolitica)
  • Sindrome di Kindler

Tutte le forme presentano fragilità della cute e delle mucose, che si associa alla formazione di bolle ed erosioni provocate da frizione minime.
Dalla nascita, i bambini affetti da EB presentano spesso grosse bolle ed estese lacerazioni della pelle che guariranno solo dopo mesi di ricovero ed in seguito a medicazioni quotidiane.

L’Epidermolisi Bollosa (EB) racchiude in sé un gruppo di genodermatosi – malattie genetiche della cute – rare, caratterizzate da pelle estremamente fragile e dalla ricorrente formazione di bolle, prodotte da frizioni o traumi anche minimi.

La nostra pelle è composta da due strati: lo strato esterno è chiamato epidermide, quello interno derma.

Normalmente, il derma si connette all’epidermide tramite la giunzione dermoepidermica che garantisce, con l’elevato numero di filamenti di ancoraggio, un legame sicuro fra i due strati.

Nelle persone affette da EB, alcuni errori genetici causano difetti nelle proteine responsabili dell’aderenza tra epidermide e derma, quali il collagene, la laminina, le cheratine e le integrine. Di conseguenza, i filamenti di ancoraggio sono assenti e qualsiasi azione generante attrito tra i due strati (come sfregamento o pressione) causa vesciche e piaghe dolorose.

Le sofferenze inflitte dalle piaghe da EB sono state paragonate a quelle da ustioni di terzo grado.

Negli ultimi 15-20 anni sono stati identificati 13 geni responsabili della maggior parte dei casi di EB, le cui forme principali sono tre: EB semplice (o epidermolitica), EB giunzionale e EB distrofica (o dermolitica).

Se le forme lievi consentono la conduzione di un’esistenza normale, le forme più gravi possono essere letali anche in età neonatale o intrauterina.

Trattandosi di una patologia genetica, l’EB può essere ereditata con modalità autosomica dominante o autosomica recessiva.

Nel primo caso, un genitore con un gene mutato ha il 50% di probabilità di trasmettere la malattia a ciascuno dei propri figli; nel secondo caso, invece, entrambi i genitori sono portatori sani di un gene associato alla malattia e la probabilità che la trasmettano ai propri figli è del 25% a ogni gravidanza.

A livello mondiale, l’Epidermolisi Bollosa colpisce 1 bambino su circa 17.000 nati, ovvero circa 500 mila persone, a fronte di un dato italiano di 1 su 82.000, per un totale di circa 1.500 pazienti su territorio nazionale.

In molti paesi, i pazienti più giovani vengono descritti con il termine “Bambini Farfalla“, vista la fragilità della loro pelle, paragonabile alle ali di una farfalla. In Sud America, invece, i piccoli malati sono definiti come “Bambini Pelle di Cristallo“.

Le 4 tipologie principali di EB

Le Epidermolisi Bollose ereditarie sono un gruppo eterogeneo di patologie rare bollose causate da mutazioni di numerosi geni coinvolti nel complesso di adesione tra l’epidermide, strato più superficiale della cute, e il derma, posto tra l’epidermide e il tessuto adiposo sottocutaneo trasmesse con modalità autosomica dominante o recessiva.

Ad oggi non esiste una cura per queste malattie che sono accomunate dalla fragilità della pelle, con la formazione di bolle anche a causa di lievi traumatismi.

Epidermolisi Bollosa “Simplex” (o epidermolitica) (EBS)

L’EBS rappresenta circa il 40% di tutti i casi di EB ed è causata principalmente da tre geni (KRT5, KRT14 e PLEC1). Il difetto genetico comporta la mancanza di adesione della pelle direttamente sopra la membrana basale (strato basale). Clinicamente, le sottoforme di EBS si differenziano tra loro per le sedi coinvolte e l’aspetto clinico in base al gene mutato.

 

La formazione di bolle avviene nello strato esterno della pelle chiamato epidermide, sia nello strato più superficiale che in quello profondo, chiamato basale.

Si riscontrano frequentemente lesioni bollose a livello di mani e piedi o nelle aree sottoposte a maggior sfregamento, quali la regione genitale oppure le pieghe cutanee.

Accanto alle forme localizzate e quindi più lievi, esistono forme intermedie ed alcune più severe, con lesioni diffuse.

I pazienti affetti da forme più severe possono avere un ritardo nell’accrescimento ponderale legato a lesioni al cavo orale, che limitano la corretta alimentazione e possono portare ad anemia, e ritardo nell’inizio della deambulazione a causa delle lesioni a mani e piedi.

 

Una forma particolarmente severa di EBS associa alle lesioni cutanee l’atresia pilorica, ovvero un’ostruzione della porzione dello stomaco connessa con l’intestino, che permette il passaggio del cibo: questa anomalia presente alla nascita deve essere corretta chirurgicamente per permettere l’alimentazione del bambino.

 

La trasmissione dell’EBS è in genere autosomica dominante, ovvero un gene difettoso (ereditato da un solo genitore oppure mutato durante lo sviluppo in gravidanza del paziente) è sufficiente per causare la malattia. In rari casi la trasmissione è autosomica recessiva, ovvero il gene difettoso viene ereditato da entrambi i genitori, che non manifestano alcun sintomo della malattia e si definiscono “portatori”.

Epidermolisi bollosa giunzionale (JEB)

La JEB colpisce meno del 10% dei pazienti affetti da EB ed è causata da mutazioni nei geni responsabili dell’adesione tra la giunzione dell’epidermide (strato più esterno della cute) e il derma (lo strato interno) (laminina 332, collagene XVII o COL17A1, integrinaα6-β4 e α3). La formazione di bolle si verifica in uno strato della pelle chiamato lamina lucida all’interno della membrana basale della cute, situato in corrispondenza della giunzione dermo-epidermica.

 

La JEB si manifesta con diversi gradi di severità, classificati come variante severa o intermedia.

La variante severa (in passato denominata Herlitz) si manifesta con estrema gravità sin dalla nascita, con pianto stridulo, erosioni cutanee diffuse, coinvolgimento polmonare e della mucosa del cavo orale. Questi pazienti di solito vanno incontro a decesso entro i primi 2 anni di vita a causa di infezioni gravi o occlusione delle vie respiratorie. In casi molto rari, alcuni bambini raggiungono i 10-15 anni di età.

 

La variante intermedia (in passato chiamata non-Herlitz) presenta lesioni bollose che tipicamente esordiscono al volto e in regione perianale con tessuto di granulazione esuberante; le erosioni riparano molto lentamente con esiti atrofici (anche al cuoio capelluto). La mucosa orale e lo smalto dentale sono coinvolti, con spiccata tendenza alla formazione di carie. I pazienti mostrano un elevato rischio di sviluppo di carcinomi squamocellulari già dalla fine dell’adolescenza, in particolar modo nelle aree di continua riparazione delle lesioni bollose.

 

Una forma particolare di EB Giunzionale è quella associata ad atresia pilorica, che può evidenziarsi già durante la gravidanza. Questa forma entra in diagnosi differenziale con la EBS associata ad atresia pilorica.

 

La trasmissione della JEB è di tipo autosomico recessivo, ciò significa che la malattia si sviluppa solo quando il gene difettoso viene ereditato da entrambi i genitori portatori, che non presentano alcun sintomo.

Epidermolisi Bollosa “Distrofica” (o dermolitica) (DEB)

La DEB è la forma più frequente, interessando più della metà dei pazienti affetti da EB. La sede di formazione delle lesioni bollose in questo gruppo è situata nella parte più superficiale del derma.

Il gene che causa la DEB è COL7A1, il quale codifica per il collagene di tipo VII, una proteina che è la principale costituente delle fibrille di ancoraggio.

Esistono due sottotipi principali (entrambi coinvolgenti il gene COL7A1): uno con ereditarietà autosomica dominante, l’altro recessiva. Le manifestazioni cliniche sono più lievi nella forma dominante, mentre nella forma recessiva sono molto più severe.

 

Le lesioni bollose visibili sin dalla nascita possono essere localizzate o generalizzate; interessano le sedi di sfregamento o traumatismo, anche minimo, e coinvolgono anche le unghie e le dita, con esiti cicatriziali.

 

La forma recessiva severa è caratterizzata da lesioni erosivo-bollose diffuse che, già durante la prima infanzia, causano esiti cicatriziali retraenti con fusione di mani e piedi (pseudosindattilia) e, con il tempo, retrazioni di grado severo delle grandi articolazioni degli arti che comportano, durante l’adolescenza, la progressiva incapacità di una deambulazione autonoma.

 

Le mucose sono colpite in modo importante, con lesioni a livello orale (con un rischio elevato di carie severe), faringeo ed esofageo, con possibilità di restringimento cicatriziale e conseguente difficoltà di alimentazione, che, insieme alla perdita cronica di sangue causata dalle erosioni ed ulcerazioni, comportano un quadro di anemia severa (Hb 4-8 g/dL). Il restringimento dell’esofago può essere corretto con dilatazioni tramite palloncino gastrico, per permettere nuovamente il passaggio del cibo. In caso di alimentazione insufficiente o difficoltosa, è possibile posizionare un sondino nasogastrico oppure una gastrostomia (PEG) per garantire un’adeguata nutrizione.

 

È possibile il coinvolgimento della mucosa congiuntivale dell’occhio, che può comportare cicatrici a livello corneale e della congiuntiva, con rara evoluzione verso la cecità.

 

La mucosa e la cute perianale sono fragili e, in caso di presenza di lesioni e fissurazioni, possono causare dolore associato all’evacuazione, con conseguente stipsi. Per contrastare questo disagio vengono somministrati quotidianamente lassativi e prodotti per mantenere morbide le feci.

 

Le lesioni, a causa del continuo e incessante stimolo alla riparazione, possono trasformarsi e causare tumori cutanei, principalmente di tipo squamocellulare, già dalla seconda decade di vita, con decesso in seguito a metastasi entro 5 anni dalla diagnosi e dalla prima procedura chirurgica; il carcinoma squamocellulare rappresenta la principale causa di morte nei pazienti affetti da DEB autosomica recessiva severa, che hanno un’aspettativa di vita ridotta alla terza-quarta decade.

Le periodiche visite dermatologiche con l’esame di tutta la cute sono necessarie per verificare la presenza di lesioni in evoluzione tumorale.

Sindrome di Kindler

La Sindrome di Kindler è una rara tipologia di EB caratterizzata da fragilità cutanea con formazione di lesioni bollose (in particolare sul dorso delle mani e dei piedi) alla nascita o nella prima infanzia, cute assottigliata e spiccata fotosensibilità.

 

La sensibilità ai raggi ultravioletti (UV) del sole è più spiccata durante l’infanzia e l’adolescenza, con progressiva diminuzione nell’età adulta; l’atrofia della cute con aspetto “a carta di sigaretta” esordisce al dorso di mani e piedi, per poi diventare generalizzata durante l’adolescenza fino ad aspetti di pseudosindattilia progressiva, con la formazione di una membrana di fusione tra la base delle dita.

 

La sindrome di Kindler può interessare anche la membrana mucosa della bocca, degli occhi, dell’esofago, dell’intestino e del sistema urinario causando estrema fragilità dei tessuti che possono danneggiarsi facilmente. Il restringimento dell’esofago (stenosi) è presente in più del 60% dei pazienti, con progressivo peggioramento nel corso degli anni.

 

Gli individui affetti sviluppano comunemente una grave patologia gengivale che può portare a una prematura perdita dei denti. Le mucose dell’occhio (congiuntive) possono infiammarsi e i danni al rivestimento esterno dell’occhio (cornea) possono compromettere la vista.

I pazienti sono maggiormente suscettibili allo sviluppo di carcinomi squamocellulari, soprattutto in aree fotoesposte e, in percentuale maggiore, in coloro che svolgono mansioni lavorative all’aria aperta. Neoplasie cutanee in aree non fotoesposte sono più rare.

 

La Sindrome di Kindler è causata da mutazioni, trasmesse in modalità autosomica recessiva, del gene FERMT1 (o KIND1) che produce una proteina espressa nella cute, nei denti e nell’intestino, responsabile della corretta disposizione delle cellule dell’epidermide e dell’adesione al derma. Questo gene ha anche la funzione di rispondere agli stress cellulari (es. traumatismi o esposizione ai raggi UV) riparando i danni e limitando l’infiammazione. Ripetuti cicli di stress cellulari, infiammazione dermica e processi fibrotici sono alla base della fibrosi muco-cutanea che si osserva nella sindrome di Kindler.

La caratteristica più evidente della pelle di un malato di EB è l’impossibilità di una corretta e completa guarigione: le ferite e il conseguente processo di cicatrizzazione, infatti, sono cronici. Ogni trauma o danno subito dalla pelle è irreversibile e la disabilità causata dalla malattia si accentuerà nel corso della vita del paziente. Le forme più gravi di EB sono fatali già durante la prima infanzia, altre durante l’adolescenza o nella prima età adulta.

Le ferite croniche causate dalla EB possono risultare in una significativa diminuzione della mobilità derivante dal forte dolore e dalla vasta formazione di tessuto cicatriziale. Nelle forme gravi, che coinvolgono anche organi e apparati, i pazienti sono sottoposti ad interventi invasivi di riapertura dell’esofago e ricostruzioni delle dita. A causa del processo di cicatrizzazione, infatti, le pareti dell’esofago tendono ad unirsi, compromettendo gravemente la nutrizione, mentre le falangi delle mani si fondono rendendo necessari interventi di sguantamento e distensione delle dita. I benefici della chirurgia sono comunque di durata limitata, poiché nulla arresta il processo di cicatrizzazione, che ricomincerà immediatamente dopo l’intervento. Le forme più gravi sono inoltre caratterizzate da malformazioni dei denti e perdita dei capelli, emorragie ricorrenti, malnutrizione e anemia.

Infine, una grave complicanza che colpisce bambini, adolescenti e giovani adulti affetti da Epidermolisi bollosa distrofica e talvolta giunzionale è la comparsa di carcinomi squamocellulari che si sviluppano generalmente nelle sedi soggette a trauma e quindi a lesioni bollose ricorrenti, in particolare a livello delle estremità del corpo e della lingua.

Purtroppo, soprattutto per medici non esperti di EB, la diagnosi di questi carcinomi è difficoltosa. Confusi erroneamente con lesioni erosive o verrucose croniche, i carcinomi non vengono adeguatamente e tempestivamente gestiti e possono assumere dimensioni notevoli prima di essere diagnosticati e trattati. Il chirurgo, quindi, si ritrova frequentemente di fronte a lesioni non accessibili chirurgicamente o comunque la cui escissione non può essere radicale se non con l’amputazione dell’arto o di parte di esso, con tutte le ripercussioni funzionali e psicologiche del caso. Il carcinoma squamocellulare viene trattato anche con sedute di radio o chemioterapia ma ha spesso, in ogni caso, conseguenze letali.

Il percorso diagnostico della Epidermolisi Bollosa si basa sull’osservazione clinica, alla quale seguono l’anamnesi familiare e personale. Successivamente vengono effettuati esami di laboratorio che comprendono biopsie cutanee e test genetici molecolari .

Nelle coppie in cui è stato tracciato il difetto genetico alla base della EB, è possibile la diagnosi prenatale durante la gravidanza.

Suggerimenti da seguire alla nascita

Alla nascita, per evitare la formazione di vesciche, chiudere il cordone ombelicale con una benda. Non usare pinze.

Il neonato non deve essere messo in incubatrice salvo motivi specifici, come una nascita prematura.
Nella culla, il bambino deve essere adagiato su un 
materassino soffice che dovrà essere utilizzato anche come mezzo per trasportare il bimbo, in modo da limitare le manipolazioni ed evitare danni alla pelle.

Se fosse necessario sollevare il bambino dal materasso, è opportuno ruotarlo su un fianco, posizionare le mani dietro la nuca e sotto i glutei, rigirarlo nuovamente sulla schiena, accoglierlo nelle braccia e sollevarlo.

Non sollevare mai il bambino afferrandolo sotto le ascelle.
Sfregamenti e graffi causano la formazione di vesciche e lo scollamento della pelle. Una pressione sulla pelle senza sfregamenti è invece del tutto innocua.

Assicurarsi che ogni persona che si prende cura del bambino sappia esattamente come trattarlo.
Evitare l’uso di bracciali d’identificazione in plastica.

Non applicare mai alcun tipo di cerotto adesivo sulla pelle del bambino. Utilizzare strisce di Mepitel/Mepiform (Mölnlycke) per immobilizzare le cannule.

Incoraggiare l’allattamento al seno e scoraggiare l’uso del succhiotto.
Evitare l’utilizzo di supposte e non praticare clisteri.

Per la protezione temporanea della pelle, dopo il bagno utilizzare un film di plastica trasparente per alimenti.

Selezionare vestiti con cuciture piatte o mettere gli abiti rivoltati in modo che le cuciture siano all’esterno.

Trattamento delle vesciche

È necessario perforare le vesciche con un ago sterile per evitare che si estendano. Dopo la perforazione non occorre effettuare alcuna medicazione.

La pelle della vescica non deve essere rimossa.

Trattamento delle ferite

È necessario medicare le ferite con una medicazione non aderente.
La scelta delle medicazioni è, purtroppo, limitata in quanto molte medicazioni definite non aderenti non sono adatte a une pelle affetta da Epidermolisi Bollosa.

Mepilex (Mölnlycke) crea le condizioni ideali per la guarigione delle ferite e non causa danni alla cute al momento della rimozione.

Per ferite non essudanti, o per ferite di pazienti affetti da Epidermolisi Bollosa semplice che reagiscono male alle medicazioni spesse, Mepitel (Mölnlycke) risulta la medicazione più adatta.
La medicazione secondaria può essere sostituita ogni giorno per rimuovere gli essudati e ispezionare la ferita.
Cambiare la medicazione Mepitel ogni 4 – 7 giorni, a seconda della necessità.

Analgesici

Devono essere somministrati analgesici idonei, al momento del cambio della medicazione e ogniqualvolta sia necessario per un migliore comfort.

Abbigliamento

I bambini colpiti da Epidermolisi Bollosa tendono a danneggiare la pelle scalciando e sfregando le braccia sul petto. Per questa ragione si suggerisce di vestire il bambino con una tutina intera molto morbida, preferibilmente con le cuciture rivolte verso l’esterno.

Nutrizione

Se possibile, è preferibile incoraggiare la nutrizione per via orale.

Se la bocca è in cattivo stato e dolorante, è raccomandato l’utilizzo di un biberon speciale, ideato per i bambini con lesioni gravi alle labbra o al palato, che non necessita di una forte suzione per l’uscita del latte.

I bambini con estese perdite di pelle possono avere bisogno di un apporto calorico supplementare per permettere una guarigione e una crescita ottimali.